1. 仿製藥質量和療效一致性評價-研製現場覈查指導原則
            時間:2018-01-23


            附件1



            仿製藥質量和療效一致性評價


            研製現場覈查指導原則



            爲貫徹落實《國務院辦公廳關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見》(國辦發〔2016〕8號),進一步規範仿製藥質量和療效一致性評價(以下簡稱一致性評價)申請的研製現場覈查要求,保證藥品檢查質量,制定本指導原則。


            一、目的


            一致性評價研製現場覈查主要是對藥學研究情況(包括處方與工藝研究、樣品試製、體外評價等)進行實地確證,對原始記錄進行審查,確認申報資料真實性、一致性和數據可靠性,以及研製過程合規性的過程。


            二、組織


            (一)國家食品藥品監督管理總局負責全國一致性評價現場檢查的統籌和監督管理。


            (二)國家食品藥品監督管理總局食品藥品審覈查驗中心(以下簡稱覈查中心)負責指導全國一致性評價現場檢查工作,負責組織對境內用同一條生產線生產上市並在歐盟、美國或日本獲準上市的藥品和地產化的原研藥品進行覈查,對進口仿製藥品的境內研製現場進行覈查;對進口仿製藥品的境外研製現場進行抽查。


            (三)省級食品藥品監督管理部門負責組織對所受理的國內仿製藥品的研製現場覈查。


            三、程序


            (一)國內仿製藥品


            1.省級食品藥品監督管理部門原則上應在接收/受理申報資料後30日內組織研製現場覈查,並結合申請人提交的《仿製藥質量和療效一致性評價申請表》、《仿製藥質量和療效一致性評價研製情況申報表》(附1)、《一致性評價申報資料》等內容制定檢查方案。檢查準備工作完成後,應發出現場檢查通知,明確檢查員、檢查時間等信息。


            2.檢查組一般由2—3名檢查員組成,至少有1名檢查員具有藥品質量控制的實驗室工作經驗。檢查組按照檢查方案開展檢查,並完成《仿製藥質量和療效一致性評價研製現場覈查報告》(附2)。


            3.省級食品藥品監督管理部門對《研製現場覈查報告》進行審覈。


            4.涉及改變處方工藝的,應參照《藥品註冊管理辦法》的有關要求,提出補充申請,按照《仿製藥質量和療效一致性評價工作程序》執行。


            (二)進口仿製藥品


            1.涉及境外研製現場的,覈查中心結合境外檢查工作安排,在當年接收的資料中選擇不低於30%的企業列入第二年的境外檢查計劃,組織研製現場覈查。原則上在每五年內,對所有接收資料的企業的現場檢查覆蓋率達到100%。


            境外研製現場覈查工作參照《境外藥品生產企業檢查管理辦法(試行)》組織開展。


            境外研製現場覈查結束後,覈查中心將覈查結果轉交一致性評價辦公室。


            2.涉及境內研製現場的,覈查中心一般在收到國家食品藥品監督管理總局行政事項受理服務和投訴舉報中心(以下簡稱受理和舉報中心)轉來的申報資料後30日內組織研製現場覈查,並結合申請人提交的《仿製藥質量和療效一致性評價申請表》、《仿製藥質量和療效一致性評價研製情況申報表》(附1)、《一致性評價申報資料》等內容制定檢查方案。檢查準備工作完成後,應發出現場檢查通知,明確檢查員、檢查時間等信息。


            境內研製現場覈查的檢查組一般由2—3名檢查員組成,至少有1名檢查員具有藥品質量控制的實驗室工作經驗。檢查組按照檢查方案開展檢查,並完成《研製現場覈查報告》(附2)。


            覈查中心對境內《研製現場覈查報告》審覈後,轉交受理和舉報中心。


            3.涉及改變處方工藝的,應參照《藥品註冊管理辦法》的有關要求,提出補充申請,按照《仿製藥質量和療效一致性評價工作程序》執行。


            四、基本要求


            (一)真實性


            開展一致性評價工作應當堅持誠實守信,確保申報資料與原始記錄的真實性,禁止任何虛假行爲。


            (二)一致性


            1.用於生物等效性研究、臨牀研究、體外評價的產品生產、生產現場檢查與所抽樣品的生產以及擬供應市場產品的商業化生產的處方、生產工藝、原輔料來源、生產車間與設備應當一致。


            2.涉及處方和生產工藝變更的,應經充分的研究和驗證,確保藥品商業化生產的可行性。


            (三)數據可靠性


            應當規範一致性評價過程中的記錄與數據的管理,保證數據記錄準確真實、清晰可追溯、原始一致、及時同步記錄、能歸屬到人、完整持久,並且採取必要的措施確保數據可靠性。


            (四)合規性


            1.一致性評價過程應當在符合藥品相關法規和質量管理體系的條件下開展,並且具有相應的管理規程,確保工作受控、合規。


            2.一致性評價中涉及的生產和質量管理活動,應當符合《藥品生產質量管理規範》及相關附錄的要求。


            五、覈查要點


            (一)處方工藝研究與樣品試製


            1.用於生物等效性研究、臨牀研究、體外評價的產品處方、生產工藝、原輔料來源、生產車間與設備,應與擬供應市場產品的商業化產品相一致。如涉及變更的,應進行科學的處方工藝研究和驗證,並記錄研究的過程。


            2.如涉及工藝及處方研究,是否具有與研究項目相適應的場所、設備和儀器。工藝及處方研究記錄是否有篩選、摸索等試驗過程的具體內容,工藝研究及其確定工藝的試驗數據、時間是否與申報資料一致。


            3.如涉及樣品試製,樣品試製現場是否具有與試製該樣品相適應的場所、設備,並能滿足樣品生產的要求。試製樣品的生產、檢驗、質量研究與評價過程是否有具體記錄。


            (二)藥學研究與體外評價


            1.體外評價、質量、穩定性研究及檢驗現場是否具有與研究/評價項目相適應的場所、設備和儀器。


            2.研究/評價期間的儀器設備是否校驗合格,是否具有使用記錄,記錄時間與研究/評價時間是否對應一致,記錄內容是否與申報資料一致。


            3.用於體外評價、質量、穩定性研究的樣品批號、研究時間與樣品試製、生產時間的關係是否相對應。


            4.所用的對照品/標準品是否具有合法來源及來源證明,如爲工作對照品,是否有完整的標化記錄且在效期內使用。


            5.所用的參比製劑是否具有明確的來源及來源證明,如購買發票、贈送證明等。是否有參比製劑的包裝標籤、說明書、剩餘樣品等。是否有參比製劑的接收、發放、使用記錄或憑證,是否與實際的研究/評價時間一致。


            6.質量研究各項目以及方法學考察內容是否完整,各檢驗項目中是否記錄了所有的原始數據,數據格式是否與所用的儀器設備匹配,質量研究各項目(溶出度、有關物質、含量測定等)是否有完整的實驗記錄、實驗圖譜及實驗方法學考察內容。


            7.藥物溶出度儀是否有進行機械驗證。


            (1)溶出杯、籃、籃(槳)軸是否符合中國藥典要求。


            (2)是否具備校準的測量工具,如傾角儀、百分表、轉速錶和溫度計等,是否符合相關的計量要求。


            (3)是否對藥物溶出度儀進行機械驗證,如溶出度儀水平度、籃(槳)軸垂直度、溶出杯垂直度、溶出杯與籃(槳)軸同軸度、籃(槳)軸擺動、籃擺動、籃(槳)深度、籃(槳)軸轉速、溶出杯內溫度等,驗證記錄是否完整。


            (4)是否對藥物溶出度儀進行週期性的機械驗證。


            (5)必要時,可對溶出儀的機械性能進行現場考察,以確認其是否滿足《藥物溶出度儀機械驗證指導原則》的要求。


            8.溶出曲線的考察是否包含了以下內容:


            (1)檢查參比製劑溶出行爲的批內和批間均一性。


            (2)對於光照、溼度、溫度比較敏感的以及易氧化的參比製劑,是否檢查了參比製劑溶出曲線的穩定性。


            (3)是否採用多種pH值的溶出介質進行溶出曲線考察。


            (4)體外溶出試驗方法(含多個溶出介質)的專屬性、準確度、精密度、定量限、線性、範圍和耐用性等是否有驗證數據。


            (5)是否採用規定的評價方法來考察溶出曲線相似性。


            9.必要時,可進行現場考察,以確認申請人是否能重現申報資料中的比對結果。


            10.體外評價、質量、穩定性研究的相關數據、圖譜是否滿足數據可靠性的要求。爲保證數據真實、可靠、可追溯,是否採取了有效的措施和管理方法防止數據的修改、刪除、覆蓋等。


            (1)計算機系統的用戶分級管理與權限設置是否合理。


            (2)計算機化分析儀器是否開啓審計追蹤功能。


            (3)原始電子數據是否與申報的紙質數據一致。


            (4)體外評價、質量、穩定性研究實驗圖譜是否真實可信;是否有篡改圖譜信息、一圖多用的現象;是否存在修改進樣時間,刪除不合格數據等問題;IR、UV、HPLC、GC等具數字信號處理系統打印的圖譜是否具有可追溯的關鍵信息(如帶有保存路徑的圖譜原始數據挖掘名和數據採集時間),各圖譜的電子版是否保存完好;需目視檢查的項目(如薄層色譜、紙色譜、電泳等)是否有照片或數碼照相所得的電子文件。


            (5) 是否制定了相關規定對數據的產生、採集、記錄、處理、審覈、報告、存儲、存檔、銷燬等過程進行管理。


            (三)委託研究


            1.如有委託其他部門或單位進行的研究、試製、檢測等工作,是否有委託證明材料。委託證明材料反映的委託單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委託機構出具的報告書或圖譜是否爲加蓋其公章的原件。


            2.必要時,應當對被委託機構進行現場覈查,以確證其研究條件和研究情況。


            3.申請人應當對委託研究的內容進行審覈,並對申報資料和數據負有最終責任。


            六、判定原則


            (一)研究情況及條件經實地確證,以及對研究過程中原始記錄、數據進行審查,未發現真實性問題、且與申報資料一致的,覈查結論判定爲“通過”。


            (二)發現以下情形之一的,覈查結論判定爲“不通過”。


            1.發現真實性問題;


            2.存在與申報資料不一致;


            3.關鍵研究活動、數據缺少原始記錄導致無法溯源;


            4.存在嚴重的數據可靠性問題的;


            5.不配合檢查,導致無法繼續進行現場檢查。



            附:1.仿製藥質量和療效一致性評價研製情況申報表


            2.仿製藥質量和療效一致性評價研製現場覈查報告



            1

            仿製藥質量和療效一致性評價研製情況申報表

            藥品名稱

            接收號/受理號

            批準文號

            申請人

            聯繫人

            聯繫電話

            研究項目

            研究機構名稱

            研究地點

            體系認證

            起止日期

            研究負責人

            處方/工藝研究

            (具體樓座、實驗室)

            樣品試製

            質量研究

            體外評價

            穩定性研究

            研究主要儀器設備

            研究主要儀器設備

            (樣品試製設備

            填下頁)

            對照品/標準品/參比製劑

            來源

            批號

            數量

            剩餘量

            原料藥/輔料/內包材

            來源

            批號

            數量

            註冊情況

            批號

            試製日期

            用途

            主藥投料量

            試製量

            使用量

            剩餘量

            主要設備

            試製地點

            主要設備

            試製地點

            (具體樓座、實驗室)

            試製原始記錄共

            負責人(簽名)

            主要檢驗儀器

            檢驗地點

            主要檢驗儀器

            檢驗地點

            (具體樓座、實驗室)

            檢驗原始記錄共

            負責人(簽名)

            本報告表中填寫內容和所附資料均屬實。如查有不實之處,本單位負法律責任,並承擔由此造成的一切後果。

            申報單位負責人簽名:

            (申請人公章)

            本表一式四份,其中三份原件,受理省食品藥品監督管理局存一份原件,其餘報送國家食品藥品監督管理總局。


            2

            仿製藥質量和療效一致性評價研製現場覈查報告

            編號

            藥品名稱

            接收號

            批準文號

            申 請 人

            藥學研究與體外評價

            被覈查單位:

            覈查地點:

            覈查結果(詳述覈查要點各項內容與覈查中發現的主要問題)

            組長

            簽名

            覈查員簽名

            被覈查單位負責人簽名

            (公章)

            處方工藝研究及試製

            被覈查單位:

            覈查地點:

            覈查結果(詳述覈查要點各項內容與覈查中發現的主要問題)

            組長

            簽名

            覈查員簽名

            被覈查單位負責人簽名

            (公章)

            其他情況

            組長

            簽名

            覈查員簽名

            被覈查單位負責人簽名

            (公章)

            綜合評定結論

            現場檢查意見如下:

            根據綜合評定,現場覈查結論爲:

            □ 通過

            □ 不通過

            有關說明:

            組長簽名

            覈查員簽名

            仿製藥質量和療效一致性評價研製現場覈查報告

            審覈意見

            藥品名稱

            接收號

            批準文號

            申 請 人

            現場檢查審覈意見

            需要說明的問題

            檢查派出機構蓋章

            備註:

            填表說明:

            本表一式四份,其中三份原件,受理省食品藥品監督管理局/覈查中心存一份原件,其餘報送一致性評價辦公室。

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